Терапия с имуносупресори при миастения гравис

Имунната система произвежда антитела за борба с чужди бактерии и вируси. При автоимунни заболявания като миастения гравис, антителата стават свръхактивни и започват да атакуват собствените тъканите на организма. Имуносупресивните лекарства (имуносупресори) потискат производството на антитела, за да стабилизират свръхактивната имунна система.

Как работят имуносупресорите?

Мишената на действието на имуносупресорите при миастения гравис са автоантителата, които се образуват и които пречат на нормалното предаване на нервния импулс през нервно-мускулния синапс. Намаленото производство на автоантитела под влияние на имуносупресорите има за резултат подобряване на начина, по който си „говорят“ нервите и мускулите и мускулната сила се възвръща.

Кои имуносупресори се използват при миастения гравис?

В низходящ ред, в зависимост от честотата им на употреба при лечението на миастения гравис се използват:

• азатиоприн (търговско име Imuran);
• циклофосфамид (търговско име Cyclophosphamide);
• циклоспорин (търговско име Sandimmun);
• метотрексат (търговско име Rheumatrex)
• микофенолат мофетил (CellCept)
• такролимус (Modigraf)

Нито едно от тези лекарства не е тествано от неговия производител специално за лечение на миастения гравис и поради тази причина тези лекарства не се реимбурсират от НЗОК с показание – лечение на миастения гравис.

Всяко приложение на разрешено за употреба лекарство, което не отговаря на условията, дефинирани в разрешението за употреба и следователно не съответства на кратката характеристика на продукта се нарича  „извън индикация“. Съгласно  българското законодателство със средства от задължителното здравно осигуряване не могат да бъдат заплащани лекарства, които се използват „извън индикация“.

Това е и причината, поради която НЗОК не реимбурсира имуносупресивната терапия при миастения гравис.

Кога се използват имуносупресори?

Повечето автори считат, че употребата на имуносупресори води до най-добър отговор при пациенти със скорошна поява на симптоми, но пациентите с хронично заболяване също могат да са подходящи за тази терапия. Тежестта на заболяването не предсказва крайното подобрение. За съжаление, тези лекарства могат да затруднят организма да се бори с инфекции и могат да имат сериозни ефекти, особено след продължителна употреба.

Имуносупресорите се добавят към лечението обикновено с цел да се намали необходимата доза на кортикостероидите. Чрез комбинираната терапия се счита, че се намалява дългосрочната поддържаща доза на кортикостероида, намаляват рецидивите и се постига ремисия в дългосрочен план. Освен това, при някои пациенти лечението с кортикостероиди е абсолютно или относително противопоказно поради съпътстващи заболявания. В такива случаи може да се провежда терапия с имуносупресор с или без ниски дози кортикостероиди в зависимост от клиничната картина.

Какъв е ефектът на азатиоприн?

Лекарството азатиоприн е познато с търговското име Imuran. Можеш да се запознаеш с листовката за пациента на този лекарствен продукт.

Използва се като алтернатива на кортикостероидите, когато пациентът има противопоказания за тяхната употреба или в комбинация с кортикостероид с цел намаляване на необходимата доза на кортикостероида и ограничаване на страничните ефекти.

Благоприятните ефекти на азатиоприна се проявяват на отстояние месеци от началото на лечението. Ако лекарството работи, след около 3 до 12 месеца (или дори по-дълго при някои пациенти), миастеникът трябва да забележи постепенно подобрение на състоянието си. Това подобрение може да се измери клинично чрез:

• Намаляване на броя или тежестта на симптомите;
• Необходимост от по-малка доза кортикостероид; 
• По-рядко необходимост от лечение с плазмафереза;
• По-нисък титър на антитела срещу ацетилхолин рецептора.

Ремисиите, които настъпват при лечение с азатиоприн, са зависими от дозата, т.е. за да се поддържа стабилна ремисия е необходима продължителна терапия. След като подобрението започне, то се поддържа толкова дълго, колкото се прилага лекарството, но симптомите на миастения гравис се появяват отново 2 до 3 месеца след спиране на лекарството или ако дозата е намалена под терапевтичните нива.

Нежелани ефекти на азатиоприн

Нежеланите ефекти на азатиоприн са по-малко разнообразни от тези на кортикостероидите, но могат да бъдат много сериозни:

• Някои хора имат свръхчувствителност или алергия към медикамента и развиват треска, втрисане, ставни и мускулни болки, повръщане и световъртеж. Това обикновено се случва скоро след началото на лечението. Когато възникне тази нежелана реакция, лечението трябва да бъде спряно и обикновено не може да бъде възобновено.
• Азатиоприн потиска образуването на нови кръвни клетки, точно както потиска клетките, образуващи антитела. Поради това е необходимо да се прави пълна кръвна картина на червените и белите клетки често в началото  и три до четири пъти годишно по време на лечението. Ако броят спадне значително, може да се наложи временно да се спре лекарството.
• Чернодробната функция може да бъде нарушена от азатиоприн и затова по време на лечението е необходимо да се правят периодични кръвни изследвания. 
• Силно намалена е защитата срещу инфекции и по време на лечението са необходими профилактични мерки (избягване на места със струпване на хора, социална дистанция, стриктна лична хигиена).

Азатиоприна обикновено се понася без сериозни нежелани реакции, но пациентът трябва незабавно да се консултира с лекар, ако се случи някое от следните събития:

• Гадене и повръщане;
• Втрисане;
• Загуба на апетит;
• Разстроен стомах;
• Кожен обрив;
• Диария;
• Кашлица или задух;
• Херпес в устата или по устните;
• Кръв в урината или изпражненията;
• Необичайни синини;
• Силна умора;
• Пропусната менструация;
• Пожълтяване на очите и кожата;
• Косопад;
• Болка в мускулите или ставите;
• Потъмняване на кожата и ноктите.

Какъв е ефектът на циклофосфамид?

Циклофосфамид се прилага само при най-тежките случаи на миастения гравис, когато други терапии са неуспешни. Може да се използва венозно или през устата. Можеш да се запознаеш с листовката за пациента на този лекарствен продукт.

Страничните ефекти са чести и могат да бъдат доста сериозни. Те включват:

• косопад (почти универсална проява от лекарството);
• риск от кръвоизлив на пикочния мехур и рак на пикочния мехур.

Тези ефекти могат да бъдат намалени, ако лекарството се прилага интравенозно веднъж седмично вместо ежедневно. Използването на това лекарство обикновено изисква помощта на ревматолог или онколог, които са по-запознати с тази група медикаменти.   

Какъв е ефектът на циклоспорин?

Търговското име на циклоспорин е Sandimmun. Sandimmun и Sandimmun Neoral са имуносупресивни лекарства (лекарства, които намаляват активността на имунната система, естествената защита на тялото). И двете лекарства съдържат активното вещество циклоспорин (ciclosporin). Но докато Sandimmun е лекарствена форма на маслена основа на циклоспорин, Sandimmun Neoral е микроемулсионна лекарствена форма, която позволява по-еднообразно абсорбиране на циклоспорин от тялото. Sandimmun и Sandimmun Neoral се използват при пациенти, които са претърпели трансплантация, за предотвратяване на отхвърлянето на присадката (когато имунната система атакува трансплантирания орган) и за лечение или профилактика на реакция на присадката срещу приемателя (когато имунната система на трансплантирания орган атакува тъканите на пациента).

Лекарствата се използват и за лечение на автоимунни заболявания. На 15 декември 2011 година, Европейската комисия предприема стъпки за хармонизиране на разрешенията за употреба на Sandimmun и Sandimmun Neoral в страните от Европейския съюз, но и в актуализираната характеристика на производителя на медикамента не е включено показание за лечение на миастения гравис ⁽⁴⁾.

Циклоспорин се използва от лекарите за лечение на миастения гравис при преценка на риск/ полза като off label (извън индикация) терапия. Проучванията за ефективността на циклоспорин при миастения гравис показват, че повечето пациенти се подобряват 1 до 2 месеца след започване на лечението и подобрението се запазва, докато се прилагат терапевтични дози. Максимално подобрение се постига 6 месеца или повече след започване на лечението. След постигане на максимален отговор дозата постепенно се намалява до минимума, който поддържа подобрение. Лечението продължава, ако могат да се понасят страничните ефекти, които най-често са: повишено кръвно налягане; главоболие; повишено окосмяване; бъбречна токсичност.

Циклоспорин не трябва да се прилага и в комбинация с растителното лекарствено средство жълт кантарион (използван за лечение на депресия), или с лекарства, чиито нива в кръвта могат да се увеличат от циклоспорина и да доведат до сериозни нежелани лекарствени реакции, например дабигатран етексилат (използван за предотвратяване на образуването на съсиреци в кръвта след операция) или бозентан и алискирен (използвани за лечение на високо кръвно налягане).

Какъв е ефектът на микофенолат мофетил?

Търговското име на това лекарство е CellCept и това е сравнително ново имуносупресивно лекарство, което първоначално е разработено за предотвратяване на имунното отхвърляне на трансплантирани органи. Въпреки че неговата ефективност при лечението на МГ все още се проучва, изглежда, че лекарството може да бъде от помощ на миастениците, при които има неефективност от други имуносупресори. В проучване от клиника в университета Дюк в Дърам, Северна Каролина ⁽¹⁾ е установено, че  8 от 12 пациенти с миастения гравис на лечение с CellCept за няколко месеца  са възстановили мускулната сила или са успели да намалят нуждата си от кортикостероид. В две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания с по-големи кохорти не е доказана полза от CellCept при генерализирана миастения гравис ^(2,3). Не е ясно дали това се дължи на кратката продължителност на периода на проследяване, на ефекта от допълнителната стероидна терапия или на недостатъчния ефект на микофенолат мофетил при МГ.

Съобщава се, че предимството на CellCept пред други имуносупресори е по-бързо начало на действието и по-малко странични ефекти.

CellCept e продукт, който има разрешение за употреба от Европейската агенция по лекарствата, но в кратката характеристика на продукта фигурира само следното показание ⁽⁵⁾:

Следователно, приложението на микофенолат мофетил при миастения гравис е „извън индикация“ и не се реимбурсира от НЗОК.

Какъв е ефектът на такролимус?

Такролимус е имуносупресор с търговско име Modigraf. Има показание като лекарство за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантиран орган. Лекарството е под форма на сашети (0,2 милиграма и 1 милиграм) с гранули, от които се приготвя суспензия за приложение през устата.

Правени са проучвания за ефекта на такролимус при миастения гравис. Такролимус обикновено се използва в комбинация с кортикостероиди и действа като стероид-щадящо средство за намаляване на страничните ефекти на кортикостероидите. В многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване при възрастни не са установени значителни разлики между кохортите на лечение с такролимус и преднизолон в дела на пациентите, достигнали пълна ремисия на 8, 16 и 26 седмици. Не е доказана и разлика в честотата на рецидивите при пациентите от двете групи ⁽⁶⁾. В проучване от 2021 година е установено, че 32% от пациентите са имали подобрение на симптомите след 1 месец лечение, което показва, че такролимус има бързо начало на ефекта ⁽⁷⁾. Това е и неговото предимство в сравнение с други стероид-съхраняващи имуносупресивни лекарства, като азатиоприн, използван като имуносупресор от първа линия за лечение на миастения гравис (ефектът настъпва след няколко месеца) ⁽⁸⁾ и микофенолат мофетил (ефектът настъпва след поне 6 месеца) ⁽⁹⁾. С напредването на лечението делът на пациентите, достигнали до ремисия, се увеличава до 69,2% и само при 2,7% от пациентите се е наложило да сменят лекарството поради странични ефекти ⁽⁷⁾.

Modigraf e продукт, който има разрешение за употреба от Европейската агенция по лекарствата, но в кратката характеристика на продукта фигурира само следното показание ⁽¹⁰⁾:

Следователно, приложението на такролимус при миастения гравис е „извън индикация“ и не се реимбурсира от НЗОК.

Всички имуносупресори (ако ти е назначен такъв) се прилагат при стриктно спазване на указанията на лекаря и задължително проследяване на състоянието чрез изследвания, които се назначават периодично от лекуващия лекар.

Тази информация не може да замести консултацията с лекар, преди да започнеш лечение на миастения гравис, уведоми лекаря за всички други лекарства, витамини или добавки, които приемаш. 

Литература

1. Sanders DB, Siddiqi ZA. Lessons from two trials of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci. 2008;1132:249-53.
2. Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, Shukla SS, Siddiqi ZA, De Baets MH, Melms A, Nicolle MW, Solomons N, Richman DP. An international, phase III, randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis.Neurology. 2008 Aug 5; 71(6):400-6.
3. Muscle Study Group. A trial of mycophenolate mofetil with prednisone as initial immunotherapy in myasthenia gravis. Neurology. 2008 Aug 5; 71(6):394-9.
4. EMA. Sandimmun and associated names. Достъпно на: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/sandimmun-associated-names   Достъп 01.03.2022
5. EMA. CellCept Product information. Достъпно на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cellcept-epar-product-information_bg.pdf  Достъп 01.03.2022
6. Medjeral-Thomas NR, Lawrence C, Condon M, Sood B, Warwicker P, Brown H, Pattison J, Bhandari S, Barratt J, Turner N, Cook HT, Levy JB, Lightstone L, Pusey C, Galliford J, Cairns TD, Griffith M. Randomized, Controlled Trial of Tacrolimus and Prednisolone Monotherapy for Adults with De Novo Minimal Change Disease: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Feb 7; 15(2):209-218.
7. Duan W, Peng Y, Jin W, Ouyang S, Yang H. Tacrolimus as Single-Agent Immunotherapy and Minimal Manifestation Status in Nonthymoma Myasthenia Gravis. J Immunol Res. 2021;2021:9138548.
8. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016 Dec 29; 375(26):2570-2581.
9. Hehir MK, Burns TM, Alpers J, Conaway MR, Sawa M, Sanders DB. Mycophenolate mofetil in AChR-antibody-positive myasthenia gravis: outcomes in 102 patients. Muscle Nerve. 2010 May; 41(5):593-8.
10. Европейски доклад за обществена оценка (EPAR) MODIGRAF. Достъпно на: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/modigraf-epar-summary-public_bg.pdf  Достъп 01.03.2022.