Инхибитори на В-клетките

Какво е В-клетка?

Клетките и органите, които осъществяват имунитета, се обединяват под името имунна система.

Имунната система защитава организма от микроорганизми, токсини, чужди за него молекули, както и от вътрешни фактори, напр. при развитие на злокачествен процес. Но в определени случаи, имунната система става свръхактивна и започва да образува антитела или други фактори, които увреждат собствените тъкани, напр. може да се развие автоимунно заболяване или автовъзпалителна болест. В-клетките са "фабриките" за антитела. При миастения гравис (МГ) тези фабрики започват да произвеждат дефектни автоантитела, които атакуват нервно-мускулния синапс.

Защо се разработват инхибитори на В-клетките?

Една от стратегиите за повлияване на имунната система е разработването на молекули, които са насочени към лимфоцитите. Основните клетки на имунната система са лимфоцитите, те два типа - Т-клетки и В-клетки и работят съвместно за изграждането на придобития имунитет. В- и Т-клетките, за разлика от фагоцитите и естествените клетки убийци не могат да разпознават патогените по общите свойства на цялостната им повърхност. Всеки В- или Т-лимфоцит разпознава само една молекула, но го прави както трябва – с висока специфичност.

Под влияние на Т-клетки помощници, В-клетките се диференцират в В-клетки на паметта, плазмобласти и плазматични клетки и това се случва в тимусните зародишни центрове.

Следователно, ако точно определени В-клетки бъдат потиснати, това може да помогне за овладяване на патологичния процес при миастения гравис, т.е. да има лечебно действие.  Плазматичните клетки се класифицират според молекулите, експресирани на тяхната повърхност, и това диференциране е позволило да бъдат разработени нови терапевтични средства, които са насочени спрямо определена молукула на В-клетъчната повърхност и целят да изчерпят точно определени В-клетки в организма. Това е групата на лекарствата, действащи селективно срещу В-клетките. Те имат приложение при ревматологични заболявания, злокачествени заболявания на кръвта и дори други автоимунни неврологични заболявания като множествена склероза. През последните години, те се проучват и като нови ключови терапии при МГ.

Кои са лекарствата, работещи като В-клетъчни инхибитори?

В тази група се отнасят:

• Изчерпващи C20 положителните В-клетки, напр. Окрелизумаб, Обинутузумаб, Ублитуксимаб и Велтузумаб,част от които се използват успешно в лечението на множествена склероза, но за съжаление не са показали добра ефективност при миастения гравис.
• Ритуксимаб (Rituximab) Има съобщения за прилагане при пациенти с миастения, които са резистентни на стандартните лекарства за потискане на имунната система, но няма резултати от рандомизирани клинични проучвания;
• Инебилизумаб (Inebilizumab), е преминал фаза III клинично проучване за генерализирана МГ с положителни антитела (серопозитивна миастения)⁽¹⁾. През април 2025 г. в престижното списание New England Journal of Medicine⁽⁴⁾ бяха публикувани резултатите от  клиничното проучване MINT. Те потвърждават, че Инебилизумаб е високоефективен при пациенти с генерализирана МГ. За разлика от по-старите терапии, Инебилизумаб е моноклонално антитяло, което се прицелва в CD19 молекулата върху повърхността на В-клетките. Това позволява по-дълбоко и широко изчерпване на клетките, които произвеждат патогенни антитела, включително тези, които други лекарства (като Ритуксимаб) могат да пропуснат.Доказано е значително подобрение като пациентите, лекувани с Инебилизумаб, показват почти двойно по-голямо подобрение в ежедневните си дейности (скала MG-ADL) в сравнение с плацебо групата още на 26-ата седмица. Обективната мускулна сила (измерена чрез QMG скалата) се подобрява значително, като разликата спрямо плацебо е категорична (P<0.001). Проучването доказва ползата както при пациенти с антитела срещу ацетилхолиновия рецептор (AChR+), така и при тези с мускулно-специфична киназа (MuSK+). Лекарството се понася добре, като най-честите странични ефекти са главоболие, назофарингит (хрема), кашлица и реакции, свързани с инфузията. Не е установен повишен риск от сериозни нежелани реакции в сравнение с плацебо.Лекарството вече е одобрено от EMA.  
• Искалимаб (Iscalimab), който е със завършена през 2021 г. фаза II клинично проучване, но ефективността при генерализирана МГ не е доказана ⁽²⁾. В началото на 2024 г. в списанието Journal of Clinical Neuroscience бяха публикувани официалните резултати от фаза 2 на клиничното проучване с Искалимаб (CFZ533)⁽⁵⁾. Резултатите са интересни, защото показват, че ефектът на лекарството зависи силно от това дали пациентът има тимусна жлеза или не. Проучването не успя да достигне своята първична цел – значително подобрение в общата група пациенти (скала QMG) в сравнение с плацебо. Изненадващата находка е, че пациентите, които не са претърпели тимектомия (n=29), са показали много по-добри резултати при прием на Искалимаб. При тях е отчетено по-сериозно подобрение в мускулната сила и ежедневните дейности. Предполага се, че блокирането на CD40 пътя работи най-добре върху "пресните" имунни реакции, които се генерират в тимуса, докато при оперираните пациенти патологичният процес вероятно се поддържа от дългоживеещи клетки в костния мозък, които Искалимаб не може да достигне. 

• Мезагитамаб (Mezagitamab) е молекула със завършена фаза II клинично проучване и първоначалните резултати са обнадеждаващи. Ще са необходими поне още 4 години за да бъде проучена ефективността на тази молекула в следващите етапи на клинични изпитвания ⁽³⁾.  Въпреки че механизмът на Мезагитамаб (анти-CD38) е революционен и лекарството е показало огромен потенциал в ранните фази, компанията производител (Takeda) официално деприоритизира (спря временно или забави значително) разработването на Мезагитамаб конкретно за миастения гравис и лупус.Това не е заради липса на ефект, а като част от по-голямо преструктуриране на техните разработки. Взето е решение за влагане на всичките ресурси в Имунната тромбоцитопения , където данните от Фаза 2б проучване са толкова добри, че обещават да трансформират лечението. 

Последна актуализация: март 2026 г.

Литература

1. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Phase 3 Study With Open-Label Period to Evaluate the Efficacy and Safety of Inebilizumab in Adults With Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04524273
2. A Multi-Centre, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study to Preliminarily Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of CFZ533 in Patients With Moderate to Severe Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/nct02565576  
3. Scheibe F., Ostendorf L., Prüss H., Radbruch H., Aschman T., Hoffmann S., Blau I.W., Meisel C., Alexander T., Meisel A. Daratumumab for Treatment-Refractory Antibody-Mediated Diseases in Neurology. Eur. J. Neurol. 2022;29:1847–1854.
4. Nowak RJ, Benatar M, Ciafaloni E, et al. A Phase 3 Trial of Inebilizumab in Generalized Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2501561.
5. GomezMancilla B, Meriggioli MN, Genge A, Roubenoff R, Espié P, Dupuy C, Hartmann N, Pezous N, Kinhikar A, Tichy M, Dionne A, Vissing J, Andersen H, Schoser B, Meisel A, Jordan B, Devlikamova F, Poverennova I, Stuchevskaya F, Lin TS, Rush JS, Gergely P. Efficacy and safety of iscalimab, a novel anti-CD40 monoclonal antibody, in moderate-to-severe myasthenia gravis: A phase 2 randomized study. J Clin Neurosci. 2024 Jan;119:76-84.