Обсъждат се два основни механизма, по които дадено лекарство може да причини МГ или МГ-подобни симптоми:

  1. Предизвикване на автоимунна реакция срещу нервно-мускулния синапс. В такива случаи може да се развие de novo миастения (МГ, която не е съществувала до момента) или да се обостри вече съществуващо заболяване.
  2. Възпрепятстване на нервно-мускулното предаване. Такива лекарства могат до доведат до обостряне на МГ.   

Кои са лекарствата с потенциал да провокират de novo миастения гравис?

Лекарства за имунотерапия при рак

Блокери на програмирана клетъчна смърт (пембролизумаб, ниволумаб); блокери на цитотоксичния Т-клетъчен лимфоцит-асоцииран антиген-4 (CTLA-4), напр. ипилимумаб; блокери на програмирана клетъчна смърт-лиганд 1 (PD-L1) (авелумаб, атезлизумаб) (1). Счита се, че тези лекарства променят Т-клетъчния отговор, като повишават съотношението на ефекторни към регулаторни Т-клетки. Имунотерапията при рак е доказано, че може да е свързана с появата на de novo МГ, но и с обостряне или миастенна криза при пациенти със съществуваща МГ (1,3). Възобновяването на имунотерапията след развитие на de novo МГ или МГ обостряне трябва да се избягва, ако е възможно.

Alemtuzumab (Алемтузумаб)

Този медикамент е хуманизирано моноклонално антитяло и е одобрено за лечение на В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия и пристъпно-ремитентна множествена склероза. Връзката с МГ на този медикамент се обсъжда поради съобщение на Midaglia и сътр., които описват пациент с множествена склероза, който е развил МГ след получаване на втората доза алемтузумаб (4). Необходими са обаче по-нататъшни проучвания, за да се докаже причинно-следствената връзка.

D-penicillamine (D-пенициламин)

Това лекарство се използва за лечение на автоимунни заболявания, напр. ревматоиден артрит, първична билиарна цироза, склеродермия и др. D-пенициламинът причинява редица автоимунни заболявания, включително МГ при около 1–7% от пациентите (5). Симптомите на МГ обикновено се проявяват средно 6 до 7 месеца (диапазон от 1 месец до 8 години) след започване на лечението с пенициламин (6). Според проучванията след прекратяване на пенициламина настъпва обратно развитие на МГ-симптоматиката за период от около 6 до 10 месеца, като това се наблюдава в 70% от случаите (7).

Интерферони

Съществуват съобщение за развитие de novo на МГ или влошаване на МГ при лечение с интерферон-алфа на пациенти с вирусен хепатит (8).

Лекарства, които потискат тирозинкиназата

Те се използват при лечение на различни ракови и кръвни заболявания. Допуска се, че тези медикаменти могат да причинят МГ или водят до имунен процес чрез пряк ефект върху нервно-мускулното предаване (9).

Кои са лекарствата, които могат да отключат или влошат МГ чрез действие върху невро-мускулната връзка?

Антибиотици

Добре известно е, че МГ може да се влоши от инфекция (10) и в този смисъл е много важно да се избере подходящ антибиотик, защото някои от антибиотиците могат да влошат симптомите на болестта. Основните антибиотици, за които се съобщават случаи с влошаване на МГ са следните:

  • Макролиди: съобщени са 212 случая на влошаване на МГ, като най-често е прилаган азитромицин (10). Поради честотата на тежко влошаване , се приема, че макролидните антибиотици не трябва да се прилагат при пациенти с доказана миастения и трябва да се избере безопасна алтернатива.
  • Флуорохинолони: съобщено е влошаване на МГ след започване на ципрофлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин (обичайно с поява на симптомите от 2 часа до 5 дни след започване на лечението) (11). По отношение на тази група лекарства също е валидно предупреждението да не се използват при хора с доказана МГ.
  • Аминогликозиди (гентамицин, тобрамицин, неомицин и др.): тези антибиотици причиняват обостряне на МГ и подобни на миастения симптоми при пациенти без заболяването, когато се прилагат във високи дози при бъбречна недостатъчност или при съпътстваща употреба на невромускулни блокери (12-14). По отношение на тази група антибиотици се счита, че тобрамицинът не причинява нервно-мускулна блокада, когато се използва в ефективни антибактериални концентрации и може да се счита за избор на аминогликозиден антибиотик при пациенти с МГ (15).  
  • Пеницилини: счита се, че пеницилините са безопасни при МГ, но има няколко съобщения за обостряне на болестта. Въпреки това, предвид много широкото използване и ограничения брой съобщения за нежелани реакции, пеницилините трябва да се считат за относително безопасни за лечение на инфекции при пациенти с МГ (9).

Реакции с отключване или влошаване на миастения не са съобщавани по отношение на: цефалоспорини, сулфонамиди, тетрациклини, полимиксин B и тези антибиотици могат да бъдат безопасно назначавани при хора с МГ.  

Лекарства за лечение на високо кръвно налягане и ритъмни нарушения

От антихипертензивните лекарства (за лечение на високо кръвно налягане) внимание заслужават блокерите на β-адренергичните и калциевите канали, които могат да причинят преходно обостряне на симптомите на МГ (16). Съобщава се, че фелодипин и нифедипин причиняват значително обостряне на МГ (17), а започването на верапамил или нифедипин при пациенти с тежка генерализирана МГ води до дихателна недостатъчност (18). След преглед на литературата Sheikh и сътр. стигат до заключението, че пациентите с МГ, особено тези в ремисия, които се нуждаят от β-адренергични или рецепторни блокери на калциевите канали, могат да бъдат подложени на лечение с тези лекарства в най-ниската ефективна доза, но да бъдат внимателно наблюдавани, особено в началото, за влошаване на симптоматиката на МГ.

Антиаритмичните медикаменти се разглеждат в няколко класа:

  • Клас Ia – Dysopiramide, Procainamide, Quinidine;
  • Клас Ib – Lidocaine, Tocainide, Mexiletine;
  • Клас Ic – Flecainide, Encainide, Moricizine, Propafenone;
  • Клас II – Бета-блокери – Propranolol, Metoprolol, Esmolol, Acebutolol;
  • Клас III – Amiodarone, Bretylium, Dofetilide, Ibutilide, Sotalol;
  • Клас IV – Недихидропиридинови калциеви антагонисти – Verapamil, Diltiazem.

Препоръчва се антиаритмичните средства от клас Ia и Iс да се избягват или да се използват с изключително внимание при пациенти с МГ. Няма съобщения, че антиаритмични средства от клас Ib влошават симптомите на МГ.  

Лекарства за понижаване на холестерола

По отношение на тези лекарства се натрупват все повече данни, че статините могат да причинят МГ- подобни симптоми, да отключат de novo МГ или да влошат вече съществуващо заболяване (19).  

Магнезий

Магнезият причинява блокиране на нервно-мускулното предаване и затова има пряко отношение към МГ. Съобщени са случаи на миастенна криза след системна употреба на магнезий за прееклампсия (усложнение на бременността) (20) и след заместителна терапия с магнезий по време на хоспитализация при пациенти с подлежаща МГ (21). 

Поради тези данни, добавянето на магнезий трябва да се използва с изключително внимание при пациенти с МГ поради възможността за обостряне на симптомите, включително отключване на миастенна криза.

Седативни лекарства и аналгетици

Пациентите с MГ са потенциално по-чувствителни към успокоителни и анестетици (22). За предпочитане е да се избягват високи дози бензодиазепини или да се използват при внимателно проследяване на дихателната функция. Опиоидните лекарства като фентанил, бупренорфин, хидроморфон, метадон, морфин, оксикодон и оксиморфон обикновено се използват като успокоителни и за лечение на остра и хронична болка и като цяло се понасят добре при пациенти с МГ, но дозата трябва да бъде максимално ниска. 

Кортикостероиди и естрогени

По принцип кортикостероидите са първа линия на лечение при очна и генерализирана миастения, но е известно, че високите дози могат да доведат до парадоксално обостряне или дори до миастенна криза, особено през първите 2 седмици след започване на лечението (23). Тези случаи са по-чести в по-напреднала възраст, генерализирана МГ с булбарни симптоми, по-тежка МГ и наличие на тимом (24). Естрогенът също може да я влоши миастенията и се съобщава за обостряне на МГ след хормонално лечение и ин витро оплождане (25-27).  

Ботулинов токсин

Ботулиновият токсин А блокира освобождаването на ацетилхолин от пресинаптичната мембрана, което води до мускулна парализа. Локалното инжектиране на ботулинов токсин за козметични цели може да доведе до слабост в отдалечени мускули и клинични прояви, наподобяващи очна или генерализирана МГ (28). Но освен това съществуват и други приложения в медицината: цервикална дистония (стягане или дърпане във врата, което води до промяна на позата на главата), блефароспазъм (неволево мигане и свиване на клепачите) и лицеви спазми и др. (29).  Счита се, че лечението с ботулинов токсин А трябва да се избягва при пациенти с МГ, но може да се прилага с повишено внимание на пациенти с лека и стабилна МГ, ако имат цервикална дистония или блефароспазъм, но с внимание към дозата и внимателно наблюдение.

Какво е важно да запомним?

  • Инфекциите при хора с МГ трябва да се лекуват, защото могат да влошат болестта, но някои антибиотици като макролиди, аминогликозиди и флуорохинолони трябва да се избягват, ако е възможно.
  • Други лекарства, които трябва да се избягват са хинин и антиаритмични средства от клас Ia.
  • Добавянето на магнезий трябва да се извършва с повишено внимание и то само при стабилна и леко протичаща МГ.
  • Въпреки, че стероидите са първи избор при лечението на МГ, започването на висока доза може да причини обостряне на болестта.

Важно е хората с диагностицирана миастения гравис да имат кратък списък на лекарствата, които по възможност трябва да се избягват.

Литература:

  1. Safa H, Johnson DH, Trinh VA, Rodgers TE, Lin H, Suarez-Almazor ME, Fa'ak F, Saberian C, Yee C, Davies MA, Tummala S, Woodman K, Abdel-Wahab N, Diab A. Immune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis: single center experience and systematic review of the literature. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21; 7(1):319.
  2. Berrih-Aknin S, Le Panse R. Myasthenia gravis: a comprehensive review of immune dysregulation and etiological mechanisms. J Autoimmun. 2014 Aug; 52():90-100.
  3. Puwanant A, Isfort M, Lacomis D, Živković SA. Clinical spectrum of neuromuscular complications after immune checkpoint inhibition. Neuromuscul Disord. 2019 Feb; 29(2):127-133.
  4. Midaglia L, Gratacòs M, Caronna E, Raguer N, Sastre-Garriga J, Montalban X, Tintoré M. Myasthenia gravis following alemtuzumab therapy for multiple sclerosis. Neurology. 2018 Sep 25; 91(13):622-624.
  5. Barrons RW. Drug-induced neuromuscular blockade and myasthenia gravis. Pharmacotherapy. 1997 Nov-Dec; 17(6):1220-32.
  6. Katz LJ, Lesser RL, Merikangas JR, Silverman JP. Ocular myasthenia gravis after D-penicillamine administration. Br J Ophthalmol. 1989 Dec; 73(12):1015-8.
  7. Albers JW, Hodach RJ, Kimmel DW, Treacy WL. Penicillamine-associated myasthenia gravis. Neurology. 1980 Nov; 30(11):1246-9.
  8. Baik SJ, Kim TH, Kim HI, Rhie JY. Myasthenia Crisis Induced by Pegylated-Interferon in Patient With Chronic Hepatitis C: A Case Report. Medicine (Baltimore). 2016 May; 95(21):e3782.
  9. Sheikh S, Alvi U, Soliven B, Rezania K. Drugs That Induce or Cause Deterioration of Myasthenia Gravis: An Update. J Clin Med. 2021;10(7):1537.
  10. Gummi RR, Kukulka NA, Deroche CB, Govindarajan R. Factors associated with acute exacerbations of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2019 Dec; 60(6):693-699.
  11. Roquer J, Cano A, Seoane JL, Pou Serradell A. Myasthenia gravis and ciprofloxacin. Acta Neurol Scand. 1996 Dec; 94(6):419-20.
  12. Warner W.A., Sanders E. Neuromuscular blockade associated with gentamicin therapy. JAMA. 1971;215:1153–1154. 
  13. Hall D.R., McGibbon D.H., Evans C.C., Meadows G.A. Gentamicin, tubocurarine, lignocaine and neuromuscular blockade. A case report. Br. J. Anaesth. 1972;44:1329–1332. 
  14. Singh Y.N., Marshall I.G., Harvey A.L. Some effects of the aminoglycoside antibiotic amikacin on neuromuscular and autonomic transmission. Br. J. Anaesth. 1978;50:109–117. 
  15. de Rosayro M, Healy TE. Tobramycin and neuromuscular transmission in the rat isolated phrenic nerve-diaphragm preparation. Br J Anaesth. 1978 Mar; 50(3):251-4.
  16. Weber JC. Beta-adrenoreceptor antagonists and diplopia. Lancet. 1982 Oct 9; 2(8302):826-7.
  17. Pina Latorre MA, Cobeta JC, Rodilla F, Navarro N, Zabala S. Influence of calcium antagonist drugs in myasthenia gravis in the elderly. J Clin Pharm Ther. 1998 Oct; 23(5):399-401.
  18. Swash M, Ingram DA. Adverse effect of verapamil in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 1992 Mar; 15(3):396-8.
  19. Parmar B, Francis PJ, Ragge NK. Statins, fibrates, and ocular myasthenia. Lancet. 2002 Aug 31; 360(9334):717.
  20. Cohen BA, London RS, Goldstein PJ. Myasthenia gravis and preeclampsia. Obstet Gynecol. 1976 Jul; 48(1 Suppl):35S-37S.
  21. Singh P, Idowu O, Malik I, Nates JL. Acute Respiratory Failure Induced by Magnesium Replacement in a 62-Year-Old Woman with Myasthenia Gravis. Tex Heart Inst J. 2015 Oct; 42(5):495-7.
  22. van den Bersselaar LR, Snoeck MMJ, Gubbels M, Riazi S, Kamsteeg EJ, Jungbluth H, Voermans NC. Anaesthesia and neuromuscular disorders: what a neurologist needs to know. Pract Neurol. 2020 Oct 27.
  23. Gilhus NE, Verschuuren JJ. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2015 Oct; 14(10):1023-36.
  24. Bae JS, Go SM, Kim BJ. Clinical predictors of steroid-induced exacerbation in myasthenia gravis. J Clin Neurosci. 2006 Dec; 13(10):1006-10.
  25. Vacca J.B., Knight W.A. Estrogen therapy in myasthenia gravis; report of two cases. MO Med. 1957;54:337–340.
  26. Li Y., Xiao B., Xiao L., Zhang N., Yang H. Myasthenia Gravis Accompanied by Premature Ovarian Failure and Aggravation by Estrogen. Intern. Med. 2010;49:611–613.
  27. Yoo Y.J., Han S.B., Yang H.K., Hwang J.-M. Case Report: Ocular Myasthenia Gravis Associated with In Vitro Fertilization Procedures. Optom. Vis. Sci. 2018;95:475–478.
  28. Parikh R, Lavin PJ. Cosmetic botulinum toxin type A induced ptosis presenting as myasthenia. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2011 Nov-Dec; 27(6):470.
  29. Hara K, Matsuda A, Kitsukawa Y, Tanaka K, Nishizawa M, Tagawa A. Botulinum toxin treatment for blepharospasm associated with myasthenia gravis. Mov Disord. 2007 Jul 15; 22(9):1363-4.
Следваща статия: Болести на тимуса
Сподели:
Причини