При проучване от 2021 година е направен синтез на доказателствата, изследващи ролята на инфекциозни агенти за отключване на МГ (1). Много отдавна се подозира, че инфекциозните агенти могат да отключат автоимунни заболявания. Множество научни статии съобщават за патогени, свързани с МГ, но нито едно проучване до момента не е събрало по систематичен начин доказателства за ролята на инфекциозни агенти за отключване на автоимунния процес при МГ.

В проучването от 2021 година всички статии, са оценени с помощта на уникално и безпристрастно уравнение, което дава интегрирани стойности на метриката на доказателствата (Integrated Metric of Evidence, IME). IME има стойности от минус 8 до плюс 8 и е изчислено въз основа на дизайна на изследването, качеството на данните, достоверността на диагнозата на инфекциозното заболяване, вероятността за причинно-следствена връзка между патогена и МГ, сигурността на диагнозата MG и броя на заразените пациенти. Това дава възможност да се оцени и категоризира нивото на доказателства, подкрепящи изследователския въпрос.

Прегледани са общи 48 статии и са изчислени IME за 21 различни инфекциозни агенти. По-често съобщаваните инфекциозни агенти са: вируса Епщайн-Бар (Epstein-Barr, EBV); полиовирус; цитомегаловирус и човешки папиломен вирус.

Доказана ли е ролята на EBV?

EBV се свързва с появата на множество автоимунни заболявания, по-специално системен лупус еритематозус, ревматоиден артрит и множествена склероза, което подкрепя и идеята, че EBV може да е потенциален кандидат в етиологията на МГ (2). Знае се, че след първоначалната инфекция, EBV остава в гостоприемника в латентно състояние в подгрупа В клетки. Латентността му се поддържа чрез произвеждане на избрани протеини, които стимулират активирането, растежа и оцеляването на заразените В клетки (3,4). Стойностите на IME за проучвания, описващи ролята на EBV при МГ, варират от -3,54 до 5,25, със средна стойност 3,20 и медиана 4,71. Четири от 7-те проучвания показват средно ниво на доказателства за причинно-следствена връзка между EBV инфекцията и MG (15, 16, 18, 62). Има общо средно ниво на доказателства, че вирусните ЕBV инфекции, особено в тъканта на тимуса, са свързани с развитието на МГ (5). Изолирането на няколко латентно инфектирани В клетки в проби от тимусна тъкан от миастенични пациенти подкрепя тази хипотеза, но не може да докаже причинно-следствена връзка между EBV и МГ (6,7). Следователно доказателствата в подкрепа на причинно-следствена връзка между EBV и МГ са в най-добрия случай спекулативни.

Доказана ли е ролята на полиовируса?

Полиовирусът е причинител на болестта полиомиелит (осакатяващо и потенциално смъртоносно инфекциозно заболяване). Съществуват три типа полиовирус – тип 1, тип 2 и тип 3. Хората трябва да бъдат защитени и срещу трите типа вирус, за да се предотврати заболяването от полиомиелит, а ваксинацията е най-добрата защита. Полиовирус тип 2 е обявен за ликвидиран през септември 2015 година, като последният вирус е открит в Индия през 1999 година. Полиовирус от тип 3 е обявен за ликвидиран през октомври 2019 година и за последно е открит през ноември 2012 година. Понастоящем остава само полиовирус тип 1. Съществуват две ваксини, използвани за защита от полиомиелит: полиомиелитна ваксина, която се приема през устата и инактивирана полиовирусна ваксина.

Едно проучване документира четирима пациенти с МГ, заразени с полиовирус (8). Стойността на IME за това проучване е 4,29, което означава че причинно-следствена връзка между полиовирус и МГ не е доказана.

Доказана ли е ролята на цитомегаловирус?

Повечето здрави хора, които се инфектират с цитомегаловирус (CMV) след раждането, нямат оплаквания или имат малко симптоми и липсват дългосрочни последици за здравето. Някои хора, след CMV инфекция, могат да развият състояние, подобно на мононуклеоза с продължителна треска и хепатит. След като човек се зарази, вирусът остава латентен и може да се активира от време на време. Реактивирането на CMV инфекцията рядко причинява заболяване, освен ако имунната система не е потисната поради лекарства или заболяване.

Две проучвания документират развитие на МГ при пациенти, заразени с CMV (9, 10). Средната стойност на IME е определена като 3,29 и липсват доказателства за директна връзка между развитието на МГ и CMV.

Доказана ли е ролята на човешки папиломен вирус?

Съществуват много различни видове човешки папиломен вирус (Human papillomavirus, HPV). Някои от тях могат да причинят здравословни проблеми - брадавици и рак. Но има ваксини, които могат да спрат появата на тези заболявания. Трябва да се помни, че HPV е различен вирус от причинителя на СПИН (HIV) и причинителя на обикновения херпес (HSV).

Едно проучване демонстрира наличието на HPV при 11 пациенти, диагностицирани с МГ, свързан с тимом (11). Стойността на IME за това проучване е 4,35 и ролята на HPV за развитието на МГ е недоказана.

Могат ли инфекциите да влошат вече диагностицирана миастения?

Особено голямо е значението на респираторните инфекции, които могат до доведат до влошаване на дихателната функция и са рисков фактор за развитие на миастенни кризи. За инфекциите се знае, че могат да имат и роля на тригер при епизодите на влошаване на вече диагностицирана МГ (12,13,14).

Ефектът на COVID-19 върху пациентите с миастения гравис е значителен в контекста на пандемията. Затрудненото дишане, причинено от инфекция със SARS-CoV-2, определя, от една страна, по-голям риск от влошаване на дихателната функция при пациенти с миастения, а от друга страна пациентите на имуносупресивна терапия са по-уязвими към COVID-19 (15).

Все още обаче, липсват задълбочени проучвания за връзката между COVID-19 и влошаванията на миастения гравис, което може да се обясни с трудността при диагностициране на миастенните кризи при пациенти с COVID-19. 

Литература:

  1. Leopardi V, Chang YM, Pham A, Luo J, Garden OA. A Systematic Review of the Potential Implication of Infectious Agents in Myasthenia Gravis. Front Neurol. 2021 Jun 14;12:618021
  2. Lossius A, Johansen JN, Torkildsen Ø, Vartdal F, Holmøy T Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis—association and causation. Viruses. 2012; 4(12):3701-30.
  3. Küppers R. B cells under influence: transformation of B cells by Epstein-Barr virus. Nat Rev Immunol. 2003 Oct; 3(10):801-12.
  4. Thorley-Lawson DA. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. Nat Rev Immunol. 2001 Oct; 1(1):75-82.
  5. Cavalcante P, Marcuzzo S, Franzi S, Galbardi B, Maggi L, Motta T, Ghislandi R, Buzzi A, Spinelli L, Novellino L, Baggi F, Antozzi C, Conforti F, De Pas TM, Barberis M, Bernasconi P, Mantegazza R. Epstein-Barr virus in tumor-infiltrating B cells of myasthenia gravis thymoma: an innocent bystander or an autoimmunity mediator? Oncotarget. 2017 Nov 10; 8(56):95432-95449.
  6. Cavalcante P, Maggi L, Colleoni L, Caldara R, Motta T, Giardina C, Antozzi C, Berrih-Aknin S, Bernasconi P, Mantegazza R. Inflammation and epstein-barr virus infection are common features of myasthenia gravis thymus: possible roles in pathogenesis. Autoimmune Dis. 2011; 2011():213092.
  7. Cavalcante P, Serafini B, Rosicarelli B, Maggi L, Barberis M, Antozzi C, Berrih-Aknin S, Bernasconi P, Aloisi F, Mantegazza R. Epstein-Barr virus persistence and reactivation in myasthenia gravis thymus. Ann Neurol. 2010 Jun; 67(6):726-38.
  8. Cavalcante P, Barberis M, Cannone M, Baggi F, Antozzi C, Maggi L, Cornelio F, Barbi M, Didò P, Berrih-Aknin S, Mantegazza R, Bernasconi P. Detection of poliovirus-infected macrophages in thymus of patients with myasthenia gravis. Neurology. 2010 Apr 6; 74(14):1118-26.
  9. Tackenberg B, Schlegel K, Happel M, Eienbröker C, Gellert K, Oertel WH, Meager A, Willcox N, Sommer N. Expanded TCR Vbeta subsets of CD8(+) T-cells in late-onset myasthenia gravis: novel parallels with thymoma patients. J Neuroimmunol. 2009 Nov 30; 216(1-2):85-91.
  10. Mori M, Kuwabara S, Nemoto Y, Tamura N, Hattori T. Concomitant chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy and myasthenia gravis following cytomegalovirus infection. J Neurol Sci. 2006 Jan 15; 240(1-2):103-6.
  11. Cufi P, Soussan P, Truffault F, Fetouchi R, Robinet M, Fadel E, Berrih-Aknin S, Le Panse R. Thymoma-associated myasthenia gravis: On the search for a pathogen signature. J Autoimmun. 2014 Aug; 52():29-35.
  12. Thomas CE, Mayer SA, Gungor Y, Swarup R, Webster EA, Chang I, et al. Myasthenic crisis: clinical features, mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation. Neurology. (1997) 48:1253–60. doi: 10.1212/WNL.48.5.1253
  13. Sakaguchi H, Yamashita S, Hirano T, Nakajima M, Kimura E, Maeda Y, et al. Myasthenic crisis patients who require intensive care unit management. Muscle Nerve. (2012) 46:440–2. doi: 10.1002/mus.23445.
  14. Spillane J, Hirsch NP, Kullmann DM, Taylor C, Howard RS. Myasthenia gravis–treatment of acute severe exacerbations in the intensive care unit results in a favourable long-term prognosis. Eur J Neurol. (2014) 21:171–3.
  15. Jacob S, Muppidi S, Guidon A, Guptill J, Hehir M, Howard JF Jr, et al. Guidance for the management of myasthenia gravis (MG) and Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) during the COVID-19 pandemic. J Neurol Sci. (2020) 412:116803. 
Следваща статия: Ваксините като причина
Сподели:
Причини