Съвременното схващане е, че миастения гравис е комплексно заболяване с генетично предразположение за патологичния процес. Поради сравнително слабото разпространение и сложността на заболяването, генетичната основа на МГ остава до голяма степен неразгадана. В подкрепа на хипотезата за генетична предиспозиция при болестта са изследванията при монозиготни (еднояйчни) близнаци. Скорошна анкета, създадена от Европейската мрежа FIGHT-MG за идентифициране и набиране на монозиготни близнаци с МГ от цяла Европа и САЩ идентифицира 14 двойки монозиготни близнаци. Изследването на монозиготните близнаци разкри, че здравият близнак има епигенетичен профил, много подобен на неговия близнак, подчертавайки високия риск за развитие на заболяването. От една страна, този резултат подчертава голямото значение на генетичните фактори за предразположеност към болестта, от друга страна, показва централната роля на факторите на околната среда в етиологията на МГ – счита се, че значение имат факторите на околната среда през първите две десетилетия от живота (8). 

Унаследява ли се миастения гравис?

Фамилните случаи на МГ се съобщават рядко (1). Съобщен е уникален случай на унгарско семейство, при което девет членове от две поколения развиват МГ (2).  Наскоро е описан и вариант с определена последователност на гена, кодиращ никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат оксидазата у дете в италианско семейство с четири засегнати братя и сестри (3).  

Въпреки, че МГ рядко се наследява в рамките на семейството, често сред роднини на пациентите с миастения се наблюдава друго автоимунно заболяване (4). Най-честите съпътстващи автоимунни болести са ревматоиден артрит и болести на щитовидната жлеза (5,6). 

Съществуват ли гени, които са свързани с миастения гравис?

Както повечето автоимунни заболявания, генетичните изследвания са насочени към специфични алели, които кодират човешките левкоцитни антигени (Human Leukocytes Antigen, HLA). HLA са белтъци, които служат като „маркери”, като се свързват към фрагменти от други белтъци и посочват на Т-клетките как да взаимодействат с тях.

Какъв е типът HLA, свързан с миастения?

При миастения е доказано съчетаване с HLA A1-B8-DR3-DQ2 хаплотип, известен също като AH8.1 (7). Често съчетаване с AH8.1 се установява при хора от бялата раса с ранно начало на МГ (преди 50-та година от живота). Интересно е и това, че хаплотип AH8.1 има и при други автоимунни заболявания, като цьолиакия и системен лупус еритематодес и това подкрепя хипотезата за общи генетични рискови фактори при различни автоимунни заболявания.

Какви са съвременните тенденции при изучаване на генетиката при МГ?

Особено актуални са епигенетичните проучвания. Понастоящем, освен върху изследванията за метилирането на ДНК, епигенетичните проучвания се насочват и към т.нар. микро-РНК. Микро-РНК изглежда са нови ключови медиатори в имунорегулаторните процеси и прекомерното активиране на възпалителните пътища (9). В лимфоцити от пациенти с МГ са открити няколко микро-РНК, включително, означени като miR-320a и let-7c (10,11). Ниската експресия на miR-320a е свързана със свръхотделяне на хемокини, които стимулират възпалението (10).

Откриването на специфични за миастения гравис микро-РНК и изследването на техните функции биха могли да предоставят ценна информация за механизмите, по които се развива болестта и за откриване на нови лекарства.

Литература:

  1. Lavrnic D, Nikolic A, De Baets M, Verschuuren J, Verduyn W, Losen M, Stojanovic V, Stevic Z, Hajdukovic Lj, Apostolski S. Familial occurrence of autoimmune myasthenia gravis with different antibody specificity. Neurology. 2008 May 20;70(21):2011-3.
  2. Feng HY, Liu WB, Luo CM, Yang LX, Fang W, Qiu L, Huang X, Li Y, Huang RX. A retrospective review of 15 patients with familial myasthenia gravis over a period of 25 years. Neurol Sci. 2012 Aug;33(4):771-7.
  3. Landouré G, Knight MA, Stanescu H, Taye AA, Shi Y, Diallo O, Johnson JO, Hernandez D, Traynor BJ, Biesecker LG; NIH Intramural Sequencing Center, Elkahloun A, Rinaldi C, Vincent A, Willcox N, Kleta R, Fischbeck KH, Burnett BG. A candidate gene for autoimmune myasthenia gravis. Neurology. 2012 Jul 24;79(4):342-7.
  4. Mao ZF, Yang LX, Mo XA, Qin C, Lai YR, He NY, Li T, Hackett ML. Frequency of autoimmune diseases in myasthenia gravis: a systematic review. Int J Neurosci. 2011 Mar;121(3):121-9.
  5. Nakata R, Motomura M, Masuda T, Shiraishi H, Tokuda M, Fukuda T, Ando T, Yoshimura T, Tsujihata M, Kawakami A. Thymus histology and concomitant autoimmune diseases in Japanese patients with muscle-specific receptor tyrosine kinase-antibody-positive myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2013 Sep;20(9):1272-6.
  6. Ramanujam R, Piehl F, Pirskanen R, Gregersen PK, Hammarström L. Concomitant autoimmunity in myasthenia gravis--lack of association with IgA deficiency. J Neuroimmunol. 2011;236(1-2):118-122. 
  7. Horton R, Gibson R, Coggill P, Miretti M, Allcock RJ, Almeida J, Forbes S, Gilbert JG, Halls K, Harrow JL, Hart E, Howe K, Jackson DK, Palmer S, Roberts AN, Sims S, Stewart CA, Traherne JA, Trevanion S, Wilming L, Rogers J, de Jong PJ, Elliott JF, Sawcer S, Todd JA, Trowsdale J, Beck S. Variation analysis and gene annotation of eight MHC haplotypes: the MHC Haplotype Project. Immunogenetics. 2008 Jan;60(1):1-18. 
  8. Namba T, Shapiro MS, Brunner NG, Grob D. Myasthenia gravis occurring in twins. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1971 Oct;34(5):531-4.
  9. Cron MA, Guillochon É, Kusner L, Le Panse R. Role of miRNAs in Normal and Myasthenia Gravis Thymus. Front Immunol. 2020 Jun 10;11:1074.
  10. Cheng Z, Qiu S, Jiang L, Zhang A, Bao W, Liu P, Liu J. MiR-320a is downregulated in patients with myasthenia gravis and modulates inflammatory cytokines production by targeting mitogen-activated protein kinase 1. J Clin Immunol. 2013 Apr;33(3):567-76.
  11. Jiang L, Cheng Z, Qiu S, Que Z, Bao W, Jiang C, Zou F, Liu P, Liu J. Altered let-7 expression in Myasthenia gravis and let-7c mediated regulation of IL-10 by directly targeting IL-10 in Jurkat cells. Int Immunopharmacol. 2012 Oct;14(2):217-23.
Следваща статия: Патология
Сподели:
Причини