Миастения гравис (myasthenia gravis, MG) е хронично автоимунно заболяване и за овладяване на разбунтувалата се имунна система се прилагат различни лекарства.

Съществуват форми на болестта, които не отговарят на стандартната терапия. Тези форми са познати като рефрактерна миастения.

През последните години основните усилия на изследователите бяха насочени към разработване на нови лекарства, които да успеят да осъществят контрол на болестта и в тези рефрактерни случаи.

Новите молекули са произведени с помощта на биотехнологиите и са познати като биологични средства. По същество това са моноклонални антитела, които са насочени спрямо определени, участващи в патологичния процес фактори.

Към тази група се отнасят: инхибитори на В-клетките;  инхибитори на интерлевкините; инхибитори на коплемента; инхибитори на Fc рецептора.

Инхибитори на В-клетките

Лекарствата, действащи селективно срещу В-клетките, имат приложение при ревматологични заболявания, злокачествени заболявания на кръвта и дори други автоимунни неврологични заболявания, напр. множествена склероза. През последните години на тях се възлага надежда като нова ключова терапия при MG.

Към тази група се отнася ритуксимаб (rituximab), но неговата ефективност не e потвърдена. Проведените проучвания са показали ефект при около 50% от пациентите и се счита, че ефективността е по-добра при генерализирана миастения с антитела срещу мускулно специфична киназа (MuSK). В показанията на този лекарствен продукт не е включена миастения гравис. 

Без доказателства за ефективност са и лекарствата от новото поколение анти-CD20 агенти като окрелизумаб, обинутузумаб, ублитуксимаб и велтузумаб.

От друга страна, някои от анти-CD19 агентите са в напреднала фаза клинично проучване за лечение на миастения гравис. Такива са:

В групата на инхибиторите на В-клетките се отнася и биологичен продукт, който повлиява плазматичните клетки. Мезагитамаб (Mezagitamab) е anti-CD38 моноклонално тяло, което се проучва за лечение на първична имунна тромбоцитопения (нисък брой тромбоцити), миастения гравис, първична IgA нефропатия, системен лупус и мултиплен миелом. Тази молекула има завършена фаза II клинично проучване и първоначалните резултати са обнадеждаващи (3).

Повече информация за инхибиторите на В-клетките.

Инхибитори на интерлевкините

При миастения гравис се проучват предимно агентите, които повлияват интерлевкин 6 (IL60):

В групата на инхибиторите на интерлевките се отнасят и агентите, които инхибират тумор некрозисфактор алфа (TNF). Те имат основно противовъзпалително действие и не са показали ефективност при миастения гравис, дори има съобщения за влошаване на симптомите (6).

Повече информация за инхибиторите на интерлевкините.

Инхибитори на комплемента

Екулизумаб (търговско име Soliris) е моноклонално антитяло, което инхибира разцепването на фракцията C5 на комплемента до неговите крайни активни компоненти, C5a и C5b. Това е първият инхибитор на комплемента, който е одобрен от Eвропейската агенция по лекарствата (EMA) за лечение на генерализирана миастения у възрастни и деца над 6 години.   

Равулизумаб (търговско име Ultomiris) има същия механизъм на действие като екулизумаб, т.е. той се свързва с C5, като по този начин предотвратява генерирането на продуктите за активиране на комплемента C5a и C5b. Понастоящем това лекарство е одобрено за лечение на атипичен хемолитичен уремичен синдром и пароксизмална нощна хемоглобинурия. През март 2023 г. Ultomiris е одобрен от EMA като допълнение към стандартната терапия за лечение на възрастни пациенти с генерализирана миастения, които са с положителни антитела срещу ацетилхолиновия рецептор.

Зилукоплан (Zilucoplan) има подобен механизъм на действие, предотвратява разцепването на C5 до компонентите C5a и C5b и блокира свързването на C5b към C6). В сравнение с екулизумаб, предимството е възможност за самостоятелно прилаганео подкожно. Това лекарство е преминало фазите на клинично изпитване и е получило от EMA обозначение като лекарство сирак за лечение на миастения гравис на 18 юли 2022 г. Това означава, че EMA ще осигури научна и регулаторна подкрепа, за да се придвижи преминаването на лекарството до етапа, в който може да кандидатства за разрешение за употреба.

Определянето като лекарство сирак не означава, че лекарството е налично или разрешено за употреба. Всички лекарства, включително определените като лекарства сираци, трябва получат одобрение, преди да могат да бъдат пуснати на пазара и предоставени на пациентите в ЕС. По време на разработването на лекарството, лекарите могат да включат пациенти в клинични изпитвания, изследващи лекарството.

Повече информация за инхибиторите на комплемента.

Инхибитори на Fc-рецептора

Тази група лекарства имат действие, което прилича на това на плазмаферезата, но те се понасят много по-добре и водят до по-малко усложнения в сравнение с плазмаферезата.

Ефгартигимод (търговско име Vyvgart) е FcRn инхибитор, състоящ се от човешки моноклонални антитела срещу FcRn фрагмента на IgG1. Неговата ефикасност и безопасност като специфичен, мощен агент, причиняващ средно продължително намаление от 75% в серумните нива на IgG е доказана в клинични проучвания. Има разрешение за употреба, одобрено от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) от месец юни 2022 година.

Розаноликсизумаб се базира се на човешки моноклонални антитела с висок афинитет към IgG4.  Има одобрени за пускане на пазара от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и се очаква разрешение и от EMА.

Нипокалимаб намалява нивата на IgG1 антителата. В момента е във фаза III клинично проучване (8), което се очаква да завърши през 2026 година.

Батоклимаб (Batoclimab) се също моноклонално антитяола, действащо като FcRn инхибитор. В момента се проучва за лечение на генерализирана миастения (9). Проучването е във фаза III и е планирано да завърши през месец април 2025 година.

В по-ранни фази от клиничните изпитвания са още две молекули:

Повече информация за инхибиторите на Fc рецептора.

Добрата новина е, че миастения гравис е във фокуса на изследователите и непрекъснато се разработват и проучват нови молекули. Очаква се в близките години лечебната парадигма при миастения да бъде значително променена, като експертите ще могат да използват имунологични таргетни терапии и да се постигне по по-персонализирано лечение. Това е от особено важно значение за пациентите с генерализирана рефрактерна (неотговорила на други терапии) миастения, чието качество на живот често е опустошено от болестта.

Литература

  1. A Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Phase 3 Study With Open-Label Period to Evaluate the Efficacy and Safety of Inebilizumab in Adults With Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04524273
  2. A Multi-Centre, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group Study to Preliminarily Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of CFZ533 in Patients With Moderate to Severe Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/nct02565576 
  3. Scheibe F., Ostendorf L., Prüss H., Radbruch H., Aschman T., Hoffmann S., Blau I.W., Meisel C., Alexander T., Meisel A. Daratumumab for Treatment-Refractory Antibody-Mediated Diseases in Neurology. Eur. J. Neurol. 2022;29:1847–1854. 
  4. A Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Tocilizumab in the Treatment of Generalized Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct05067348
  5. A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study To Evaluate Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of Satralizumab In Patients With Generalized Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04963270
  6. Pelechas E., Memi T., Markatseli T.E., Voulgari P.V., Drosos A.A. Adalimumab-Induced Myasthenia Gravis: Case-Based Review. Rheumatol. Int. 2020;40:1891–1894. 
  7. Vu T., Meisel A., Mantegazza R., Annane D., Katsuno M., Aguzzi R., Enayetallah A., Beasley K.N., Rampal N., Howard J.F., Jr. Terminal Complement Inhibitor Ravulizumab in Generalized Myasthenia Gravis. NEJM Evid. 2022;1.
  8. A Study of Nipocalimab Administered to Adults with Generalized Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04951622  
  9. Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Batoclimab as Induction and Maintenance Therapy in Adult Participants with Generalized Myasthenia Gravis. Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct05403541
  10. A Safety Study of SYNT001 in Subjects with Chronic, Stable Warm Autoimmune Hemolytic Anemia (WAIHA) Достъпно на: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03075878
  11. Affibody Announces Termination of ABY-039 (FcRn) Program.