Бременност при жена с миастения гравис

След настъпването на бременността, идва въпроса за оптималното управление на МГ по време на този период, така че да се избегне риск от влошаване и да се не допуснат опасни лекарствени въздействия върху развиващия се плод.

Как се лекува болестта в хода на бременността?

По принцип самата бременност не влошава хода на заболяването, но се счита, че жените с МГ трябва да отложат бременността поне 2 години след началото на заболяването ⁽¹²⁾, за да има добро стабилизиране на симптомите.

Медикаментозната терапия при пациенти с миастения гравис е насочена към  повишаване на нивата на ацетилхолина и намаляване на производството на автоантитела и няма протокол за спиране на лечението по време на бременността, но може да се наложи да се направят промени в зависимост от тежестта на заболяването или влошаванията ⁽²⁾.

Какви съображения са валидни по отношение на инхибиторите на ацетилхолинестеразата?

Инхибиторите на ацетилхолинестеразата, като пиридостигмин и неостигмин, се считат за безопасни. Наличните доказателства не предполагат повишен риск от малформация или други неблагоприятни резултати върху бременността ^(3-6). Прегледът на литературата установява случай на микроцефалия (състояние, при което размерът на главата на бебето е много по-малък от очаквания), който е свързан на употребата на пиридостигмин ⁽⁷⁾, но майката е приемала 4 до 8 пъти по-високи дози от препоръчаните. Освен това, в отговор на това съобщение, някои автори предполагат, че пренасянето на автоантитела през плацентата, а не пиридостигминът може да е причинило аномалията на плода ⁽⁸⁾.  

Какви съображения са валидни по отношение кортикостероидната терапия?

Кортикостероидите могат да бъдат използвани по време на бременност, но е установен повишен риск от развитие на определена малформация, позната като цепнато небце ^(9,10). Това е вродена малформация. Тя се, характеризираща се с разцепване на твърдото небце (анатомична структура, разделяща носната и устната кухина). Състоянието се означава още като "вълча уста". Възможно е цепнатото небце да бъде съчетано с цепната устна, т.нар. “заешка уста" или да засегне само мекото небце. Жените с МГ, на които са предписани кортикостероиди, трябва да бъдат информирани преди зачеването за повишените рискове от подобна малформация на плода.

Какви съображения са валидни по отношение на имуносупресорите?

Азатиоприн не се свързва с повишена честота на вродени аномалии ⁽¹³⁾.  Въпреки това, има доказателства за възможно забавяне на вътреутробния растеж и раждане на бебе с ниско тегло ⁽¹⁴⁾. Спорно е дали, при тези съобщения,  неблагоприятните ефекти се дължат на основното състояние на майката или на други лекарства, използвани в комбинация с азатиоприн ⁽¹⁵⁾. Има и проучвания, според които лечението с азатиоприн по време на бременността не води до неблагоприятен ефект върху интелектуалното развитие на детето, родено от такава бременност ⁽¹⁶⁾.  

Установено е, че циклоспоринът преминава лесно през плацентата, но няма доказателства, че е свързан с повишен риск от тежки усложнения или малформации на плода ^(2,8). Според проучване от 2010 година  пациентки с бъбречна трансплантация, които са приемали терапия с циклоспорин по време на бременност, са имали по-висок процент на преждевременно раждане, което е свързано с по-ниско тегло на новороденото ⁽¹⁷⁾. Освен това, според същото проучване, оценката на дългосрочните резултати от невроразвитието при деца, които са били изложени по време на бременността на циклоспорин, не разкрива значителни разлики в сравнение с останалите деца ⁽¹⁷⁾. 

Микофенолат мофетил е лекарство от втора линия за лечение на миастения. По отношение на това лекарство има доказателства за тератогенност при човешки фетуси ⁽²⁰⁾. Съобщенията са за спонтанен аборт през първия триместър и структурни малформации на ушите и челюстта, цепнатината на устната и небцето, както и хипопластични (по-слабо развити) нокти на ръцете и краката ^(21-23).

Такролимус е макролид, получен от Streptomyces, който се използва като имуносупресор в трансплантационната медицина. Понастоящем няма данни за тератогенност ако е прилаган в хода на бременността при жени с трасплантирани органи ⁽²⁴⁾.

Какви съображения са валидни по отношение на биологичните лекарства?

Биологичните лекарства са направени от живи клетки на животни или микроорганизми. Те представляват моноклонални антитела или рекомбинантни форми на естествени инхибиторни молекули, които селективно взаимодействат с молекули или с клетъчни рецептори и по този начин влияят върху имунния или възпалителния процес, т.е. процесът на производство на биологични продукти превръща изходните клетки в лекарства, които могат да предотвратят или лекуват болести.

Европейската агенция по лекарствата е регистрирала като лекарства-сираци за лечение на миастения гравис:

• Eculizumab (Soliris®)
• Efgartigimod (Vyvgart®)

Към момента тези лекарства не са включени в Позитивния лекарствен списък на България и няма изисквания на НЗОК за реимбурсацията им.

Екулизумаб преминава през плацентата и може потенциално да причини инхибиране на комплемента във феталната циркулация. В изолирани случаи лекарството е успешно използвано при уремичен синдром по време на бременност ⁽²⁵⁾, но все още няма достатъчно данни, за да се даде заключение по отношение на неговата безопасност при бременни жени с миастения гравис.

Има ли други предупреждения по отношение на лекарствата при бременни жени с миастения?

С цел да се избегне влошаване в хода на бременността е необходимо да се спазват ограниченията за приложение на лекарства при хора с миастения. Става въпрос за лекарства, които обострят симптомите на МГ, като невромускулни блокиращи агенти (напр. магнезиев сулфат), антиаритмични лекарства (напр. хинидин) и локални анестетици (напр. естери), както и антибиотици от класовете аминогликозиди, квинолони и макролиди ⁽²⁶⁾.

В някои случаи при бременни жени се развиват усложнения на бременността, които нямат връзка с друго заболяване, а са резултат от самата бременност. Едни от сериозните такива усложнения са: HELLP синдром (хемолиза – повишени чернодробни ензими – нисък брой тромбоцити) и еклампсия (състояние при бременност, при което кръвното налягане на бъдещата майка се покачва, има увеличено количество на белтъци в урината, отоци на лице, ръце и крака, главоболие, увеличаване на теглото). Те са животозастрашаващи, свързани с бременността, нямат връзка с миастенията, но съответно налагат спешна терапия ⁽³⁰⁾:

• При пациентки с миастения, при които се регистрират прееклампсия, се препоръчва лечение с алфа-метилдопа (лекарство от първа линия) за понижаване на кръвното налягане. Установено е, че не обостря миастенията. Но прави бензодиазепините и магнезияпротивопоказани.
• Лечението на HELLP синдром се осъществява с помощта на хепарин, ацетилсалицилова киселина, плазмафереза ​​или имуноглобулини, които не са противопоказани при миастения.  

Как се лекува миастенна криза по време на бременност?

При развитие на миастенна криза в хода на бременността се препоръчват интравенозен имуноглобулин в обичайна доза 0,4 g/kg/дневно за 5 дни ^(27,28).

В сравнение с плазмаферезата, обаче ефектът е по-бавен, което може да предизвика усложнения от продължителна вентилация и интензивно лечение. Плазмаферезата също се счита за възможна по време на бременност ⁽²⁹⁾.   

Литература:

1. Da Silva FC, do Cima LC, de Sá RAM. Myasthenia gravis and pregnancy. In: Minagar A, editor. Neurological disorders and pregnancy. Burlington, MA: Elsevier; 2011. pp. 55–68.
2. Ferrero S, Esposito F, Biamonti M, Bentivoglio G, Ragni N. Myasthenia gravis during pregnancy. Expert Rev Neurother. 2008;8(6):979–88.
3. Chaudhry, Shahnaz Akhtar et al. “Myasthenia gravis during pregnancy.” Canadian family physician Medecin de famille canadien vol. 58,12 (2012): 1346-9.
4. Djelmis J, Sostarko M, Mayer D, Ivanisevic M. Myasthenia gravis in pregnancy: report on 69 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;104(1):21–5.
5. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis in pregnancy and birth: identifying risk factors, optimising care. Eur J Neurol. 2007;14(1):38–43.
6. Dominovic-Kovacevic A, Ilic T, Vukojevic Z. Myasthenia gravis and pregnancy—case report. Curr Top Neurol Psychiatr Relat Discip. 2010;18(4):40–3.
7. Dominovic-Kovacevic A, Ilic T, Vukojevic Z. Myasthenia gravis and pregnancy—case report. Curr Top Neurol Psychiatr Relat Discip. 2010;18(4):40–3.
8. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in pregnancy and lactation. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
9. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology. 2000;62(6):385–92.
10. Gur C, Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome after first trimester exposure to corticosteroids: a prospective controlled study. Reprod Toxicol. 2004;18(1):93–101.
11. Lee S, Sykes J. Cleft lip and palate. In: Stucker FJ, de Souza C, Kenyon GS, Lian TS, Draf W, Schick B, editors. Rhinology and facial plastic surgery. New York, NY: Springer; 2009. pp. 909–16.
12. Chaudhry, S. A., Vignarajah, B., & Koren, G. (2012). Myasthenia gravis during pregnancy. Canadian family physician Medecin de famille canadien, 58(12), 1346–1349.
13. Goldstein LH. Pregnancy outcome of women exposed to azathioprine during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79(10):696–701.
14. Matalon ST, Ornoy A, Lishner M. Review of the potential effects of three commonly used antineoplastic and immunosuppressive drugs (cyclophosphamide, azathioprine, doxorubicin on the embryo and placenta) Reprod Toxicol. 2004;18(2):219–30.
15. Polifka JE. Teratogen update: azathioprine and 6-mercaptopurine. Teratology. 2002;65(5):240–6.
16. Teratology Society 51st Annual Meeting, June 25–29, 2011, Coronado, California, USA. Abstracts Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011;91(5):305–420.
17. Nulman I, Sgro M, Barrera M, Chitayat D, Cairney J, Koren G. Long-term neurodevelopment of children exposed in utero to ciclosporin after maternal renal transplant. Pediatric Drugs. 2010;12(2):113–22.
18. Bar Oz B, Hackman R, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome after cyclosporine therapy during pregnancy: a meta-analysis. Transplantation. 2001;71(8):1051–5.
19. Østensen M, Lockshin M, Doria A, Valesini G, Meroni P, Gordon C, et al. Update on safety during pregnancy of biological agents and some immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology. 2008;47(Suppl 3):iii28–31.
20. Pisoni CN, D’Cruz DP. The safety of mycophenolate mofetil in pregnancy. Expert Opin Drug Saf. 2008;7(3):219–22.
21. Koren G. Mycophenolate mofetil: emerging as a potential human teratogen. Can Fam Physician. 2008;54:1112–3.
22. Merlob P, Stahl B, Klinger G. Tetrada of the possible mycophenolate mofetil embryopathy: a review. Reprod Toxicol. 2009;28(1):105–8.
23. Lin AE, Singh KE, Strauss A, Nguyen S, Rawson K, Kimonis VE. An additional patient with mycophenolate mofetil embryopathy: cardiac and facial analyses. Am J Med Genet A. 2001;155A(4):748–56.
24. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: Consequencies for pregnancy, delivery, and newborn. Neurology 2003; 61: 1362–1366.
25. Hallstensen RF, Bergset S, Foss S et al. Eculizumab treatment during pregnancy does not affect the complement system activity of the newborn. Immunobiology 2015; 220: 452–459.
26. Gold R, Hohlfeld R, Toyka K. Review: progress in the treatment of myasthenia gravis. Ther Adv Neurol Dis. 2008;1(2):99–114.
27. Klehmet J, Ohlraun S, Meisel A. Myasthenia gravis und Schwangerschaft. Akt Neurol 2014; 41: 447–453
28. Klehmet J, Dudenhausen J, Meisel A. Verlauf und Behandlung der Myasthenia gravis in der Schwangerschaft. Nervenarzt 2010; 81: 956–962.
29. de Meel R, Lipka AF.van Zwet Prognostic factors for exacerbation and emergency treatments in myasthenia gravis. J Neuroimmunology 2015; 282: 123–125.
30. Varner M. Myasthenia gravis and pregnancy. Clin PObst Gynecolo 2013; 56: 372–381.