Какви автоантитела има при миастения гравис (МГ)?

Понастоящем се знае, че миастения гравис е автоимунно заболяване, като причината за образуването на автоантитела все още не е напълно изяснена. Автоантителата се образуват във връзка с грешка на имунната система и някои от тях могат да имат основно значение в развитието на патологичния процес, а други са само „свидетели“ на болестта.

Още през 1960 година, проф. Симпсън изгражда хипотезата, че миастения гравис е автоимунно заболяване. Днес е потвърдено, че болестта се развива във връзка с автоантитела, насочени срещу структурни компоненти на нервно-мускулния синапс:

При над 85% от случаите, в серума на болните се установяват антитела, които директно нарушават нервно-мускулната трансмисия (предаването на нервния импулс от нервните влакна към мускулите).
Ролята на автоантителата се потвърждава и от факта, че съществува неонатална форма на болестта. Тази форма се наблюдава при едно на всеки осем бебета, родени от жени с миастения ^(1,2) и вече е изяснено, че се развива заради пренесени през плацентата майчини антитела срещу рецепторите за ацетилхолин, което води до нарушаване на нервно-мускулната трансмисия при кърмачето.
Животинските опитни модели потвърждават, че серумът на пациенти с МГ съдържа фактор, който блокира предаването в нервно-мускулния синапс.

Какви автоантитела има при миастения?

Според това към какви структури са насочени антителата, МГ се класифицира в следните имунопатологични типове ⁽⁷⁾:

най-разпространения подтип МГ (при 85% от пациентите) - автоантителата са насочени срещу мускулния тип ацетилхолинов рецептор - AChR антитела ⁽²⁾;
МГ поради антитела срещу мускулно специфичната киназа - MuSK антитела ⁽³⁾;
МГ поради автоантитела срещу протеин 4, свързан с липопротеинов рецептор с ниска плътност на рецептора на агрин - LRP4 антитела ^(4,5);
МГ без известен/и целеви автоантиген/и – тази форма се съобщава като тройно серонегативна МГ.

Какво представляват антителата срещу ацетилхолин рецептора?

При над 85% от случаите се установяват автоантитела, насочени към ацетилхолиновия рецептор - AChR антитела.

Характеристики на тези антитела: принадлежат предимно към подкласовете IgG1 и IgG3 ^(3,4).
Механизъм на действие: По отношение на това как тези автоантитела водят до патологичен процес, се счита, че те могат да активират комплемента в постсинаптичната мембрана и по този начин да причинят нарушение на ацетилхолиновите рецептори. Това пречи за ефективно предаване на нервния импулс през нервно-мускулния синапс ⁽⁵⁾. Друг възможен механизъм на действие на автоантителата, е те да се свързват с ацетилхолиновия рецептор и директно да пречат на ацетилхолина с рецептора му ⁽⁶⁾.
Клинично значение: серологичното изследване (PE1-6) за откриване на AChR антитела често е първата стъпка за диагностика на МГ, заедно с електрофизиологично изследване и оценка на отговора към инхибитори на ацетилхолинестеразата. Важно е да се знае, че титърът на AChR антителата (грубо казано количеството) не винаги съответства на тежестта на заболяването, въпреки че някои доказателства сочат, че такава корелация се появява, когато се вземе предвид титърът само на IgG1 подклас антитела ^(4,8). Съществува и проучване, според което до 2 години преди появата на типичните клинични симптоми на болестта се доказват AChR антитела с постепенно нарастващ титър ⁽⁹⁾.

Тестването на серийни проби от един и същ пациент има значение за изясняване на степента на контрол при управлението на болестта.
Титърът на AChR антителата може да предостави информация по отношение на риска от неонатална МГ, тъй като изглежда, че развитие на неонатална миастения е вероятно, когато титърът на антителата при майката е над 100 nM, но малко вероятно, когато е под 10 nM ⁽¹⁰⁾.

Какво представляват антителата срещу мускулно-специфичната киназа?

Както вече беше уточнено, при генерализирана миастения гравис, AChR антителата присъстват при над 85% от пациентите. Останалите случаи са означавани като серонегативна МГ. Но през 2001 г. Hoch и колеги ⁽¹¹⁾ установяват, че при част от тези серонегативни случаи има антитела към постсинаптичен мембранен протеин, познат като мускулно-специфична киназа. Тези автоантитела се обозначават като MuSK антитела. Установени са и клинични характеристики при случаите, които са с позитивност на MuSK антитела и дори някои автори разглеждат тези случаи като отделно автоимунно заболяване.

Характеристики на тези антитела: тези автоантитела принадлежат предимно към подклас IgG4.
Механизъм на действие: По отношение на това как тези автоантитела водят до патологичен процес, се счита, че те не могат да активират комплемента в постсинаптичната мембрана, т.е. не водят до възпаление, а действат чрез блокиране на нормалната функция на мускулно-специфичната киназа.
Клинично значение: с ясното идентифициране на подгрупата на пациентите с позитивност за MuSK-антитела от „серонегативни“ пациенти, започнаха да се натрупват данни, че редица от класическите лечения са неефективни или дори вредни при тях.

Изглежда, че тимектомията (отстраняване на тимуса) не играе роля в лечението на тази форма ^{(12,13,14,15)}.
Налице е неефективност от приложението на инхибитори на ацетилхолинестеразата ⁽¹⁶⁾, както и на интравенозен имуноглобулин ⁽¹⁷⁾.
Настоящото лечение включва имуносупресия, предимно чрез кортикостероиди или средства за изчерпване на В-клетките ⁽¹⁸⁾.

Какво представляват антителата срещу протеин 4, свързан с липопротеинов рецептор с ниска плътност на рецептора на агрин?

Протеин 4 е трансмембранен протеин, съдържащ няколко липопротеинови домена с ниска плътност. Този протеин действа като мускулен рецептор за агрин и разпространява нервния импулс към MuSK, след което AChR в нервно-мускулния синапс се групират ⁽¹⁹⁾.

Характеристики на тези антитела: тези автоантитела принадлежат предимно към подклас IgG1 ⁽²⁰⁾.
Механизъм на действие: По отношение на това как тези автоантитела водят до патологичен процес, се счита, че те могат да активират комплемента в постсинаптичната мембрана и да доведат до възпаление и клетъчна смърт ⁽²¹⁾. Дали и как автоантителата срещу агрин са патогенни изисква допълнително проучване. Трябва да се отбележи, че протеинът агрин има множество изоформи и може да се секретира от мускула, но и от двигателния неврон (съответно мускулен и неврален агрин) ⁽²⁴⁾. Невралният агрин има до 1000 пъти по-голяма активност за групиране на ацетилхолиновите рецептори. Като се има предвид големият размер на агрин, е вероятно автоантителата срещу неврален агрин също да разпознават и мускулния агрин. Би било интересно да се проучи и дали антителата срещу мускулния агрин са патогенни ⁽²⁵⁾.
Клинично значение: все още няма категорични данни при каква част от пациентите с миастения се установяват такива автоантитела – в съобщенията делът на такива пациенти варира от 2-45% от „серонагетивните“ пациенти.

LRP4 антителата са открити и при 10-23% от пациентите с латерална амиотрофична склероза и следователно не са специфични за МГ ^(22,23).
Независимо от това, откриването на LRP4 антитела може да помогне при диагностицирането на МГ успоредно с клиничната картина при всеки отделен пациент.

Какви са другите видове автоантитела, установявани при миастения гравис?

При пациенти с миастения се установяват и антитела, познати като стриационни антитела, защото са насочени срещу протеини, които са отговорни за напречната набразденост на мускулите - титин, рианодин рецептор, актин, миозин, тропомиозин, филамин и други ⁽²⁶⁾. Въпреки, че всички тези протеини са важни играчи при съкращаването на мускулите, тяхната вътреклетъчна локализация прави малко вероятно съответните автоантитела да имат пряка патогенна роля при МГ.

Независимо, че може би нямат пряко значение за патологичния процес, автоантителата срещу титин и рианодин рецептор са полезни биомаркери и тяхното откриване може да предостави безценна прогностична информация.

Като цяло, 20–40% от всички пациенти, положителни за AChR антитела, също са били установени положителни за титинови антитела, в същото време титинови антитела не са открити при пациенти с МГ, отрицателни за AChR антитела ⁽²⁷⁾.
Титинови антитела се установяват при 6% от случаите на МГ с ранно начало и при 50-80% от случаите на МГ с късно начало и наличие на тимом.
Откриването на титинови антитела не е прогностично за по-тежко заболяване, но те са ценен биомаркер за диагностика на МГ.
Подобно на титиновите антитела, тези срещу рианодин рецептор обикновено липсват при МГ с ранно начало и се установяват при до 40% от пациентите с МГ с късно начало с тимом ⁽²⁸⁾.
Като цяло, наличието на антитела срещу рианодин рецептор е свързано с по-тежко протичане на заболяването ^(29,30).

Установени са и няколко други антигенни мишени при МГ, но тяхната патогенност, специфичност и диагностична или прогностична стойност не са напълно изяснени. Такива са автоантителата срещу Kv1.4 калиев канал, рапсин, кортактин, ацетилхолинестераза, колаген Q и колаген XIII ⁽³¹⁾.

Литература

Kibrick S. Myasthenia gravis in the newborn. Paediatrics (Boston) 1954; 14:365-86.
Namba T, Brown SB, Grob D. Neonatal myasthenia gravis. Report of two cases and review of the literature. Paediatrics (Boston) 1970; 43:488-507.
Lefvert AK, Cuenoud S, Fulpius BW. Binding properties and subclass distribution of anti-acetylcholine receptor antibodies in myasthenia gravis. J Neuroimmunol. (1981) 1:125–35.
Rodgaard A, Nielsen FC, Djurup R, Somnier F, Gammeltoft S. Acetylcholine receptor antibody in myasthenia gravis: predominance of IgG subclasses 1 and 3. Clin Exp Immunol. (1987) 67:82–8.
Engel AG, Arahata K. The membrane attack complex of complement at the endplate in myasthenia gravis. Ann N Y Acad Sci. (1987) 505:326–32.
Drachman DB, Adams RN, Josifek LF, Self SG. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis. N Engl J Med. (1982) 307:769–75.
Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneli G, Melms A, Ströbel F. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmunity Reviews. 2013; 12(9): 875-884.
Masuda T, Motomura M, Utsugisawa K, Nagane Y, Nakata R, Tokuda M, et al. Antibodies against the main immunogenic region of the acetylcholine receptor correlate with disease severity in myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (2012) 83:935–40.
Strijbos E, Verschuuren J, Kuks JBM. Serum acetylcholine receptor antibodies before the clinical onset of myasthenia gravis. J Neuromuscul Dis. (2018) 5:261–4.
Eymard B, Vernet-der Garabedian B, Berrih-Aknin S, Pannier C, Bach JF, Morel E. Anti-acetylcholine receptor antibodies in neonatal myasthenia gravis: heterogeneity and pathogenic significance. J Autoimmun. (1991) 4:185–95.
Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med. (2001) 7:365–8.
Evoli A, Tonali PA, Padua L, Monaco ML, Scuderi F, Batocchi AP, et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain. (2003) 126(Pt 10):2304–11.
Sanders DB, El Salem K, Massey JM, McConville J, Vincent A. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology. (2003) 60: 1978–80.
Evoli A, Batocchi AP, Lo MM, Servidei S, Padua L, Majolini L, et al. Clinical heterogeneity of seronegative myasthenia gravis. Neuromuscul Disord. (1996) 6:155–61.
Clifford KM, Hobson-Webb LD, Benatar M, Burns TM, Barnett C, Silvestri NJ, et al. Thymectomy may not be associated with clinical improvement in MuSK myasthenia gravis. Muscle Nerve. (2019) 59:404–10.
Morren J, Li Y. Myasthenia gravis with muscle-specific tyrosine kinase antibodies: a narrative review. Muscle Nerve. (2018) 58:344–58.
Pasnoor M, Wolfe GI, Nations S, Trivedi J, Barohn RJ, Herbelin L, et al. Clinical findings in MuSK-antibody positive myasthenia gravis: a U.S. experience. Muscle Nerve. (2010) 41:370–4.
Borges LS, Richman DP. Muscle-Specific Kinase Myasthenia Gravis. Front Immunol. 2020 May 8;11:707.
Kim N, Stiegler AL, Cameron TO, Hallock PT, Gomez AM, Huang JH, et al. Lrp4 is a receptor for Agrin and forms a complex with MuSK. Cell. (2008) 135:334–42.
Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol. (2011) 69:418–22.
Shen C, Lu Y, Zhang B, Figueiredo D, Bean J, Jung J, et al. Antibodies against low-density lipoprotein receptor-related protein 4 induce myasthenia gravis. J Clin Invest. (2013) 123:5190–202.
Tzartos JS, Zisimopoulou P, Rentzos M, Karandreas N, Zouvelou V, Evangelakou P, et al. LRP4 antibodies in serum and CSF from amyotrophic lateral sclerosis patients. Ann Clin Transl Neurol. (2014) 1:80–7
Rivner MH, Liu S, Quarles B, Fleenor B, Shen C, Pan J, et al. Agrin and low-density lipoprotein-related receptor protein 4 antibodies in amyotrophic lateral sclerosis patients. Muscle Nerve. (2017) 55:430–2.
Gesemann M, Denzer AJ, Ruegg MA (1995) Acetylcholine receptor-aggregating activity of agrin isoforms and mapping of the active site. Journal of Cell Biology 128: 625–636.
Zhang B, Shen C, Bealmear B, Ragheb S, Xiong W-C, Lewis RA, et al. (2014) Autoantibodies to Agrin in Myasthenia Gravis Patients. PLoS ONE 9(3): e91816.
Williams CL, Lennon VA. Thymic B lymphocyte clones from patients with myasthenia gravis secrete monoclonal striational autoantibodies reacting with myosin, alpha actinin, or actin. J Exp Med. (1986) 164:1043–59.
Somnier FE, Engel PJ. The occurrence of anti-titin antibodies and thymomas: a population survey of MG 1970–1999. Neurology. (2002) 59:92–8.
Takamori M, Motomura M, Kawaguchi N, Nemoto Y, Hattori T, Yoshikawa H, et al. Anti-ryanodine receptor antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology. (2004) 62:1894–6.
Skeie GO, Lunde PK, Sejersted OM, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Myasthenia gravis sera containing antiryanodine receptor antibodies inhibit binding of [3H]-ryanodine to sarcoplasmic reticulum. Muscle Nerve. (1998) 21:329–35.
Romi F, Aarli JA, Gilhus NE. Myasthenia gravis patients with ryanodine receptor antibodies have distinctive clinical features. Eur J Neurol. (2007) 14:617–20.
Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol. 2020 Feb 14;11:212.