Патофизиология при миастения гравис

Миастения гравис е автоимунна болест, характеризираща се с автоантитела срещу различни компоненти на нервно-мускулния синапс, познат и като моторна плочка.

МГ е разнолика болест по отношение на ⁽¹⁾:

• клиничното представяне (описват се няколко основни клинични форми на МГ);
• автоантителата в моторната плочка;
• патогенните механизми, включително генетични рискови фактори и свързани патологии на тимуса.

Какъв е основният патологичен процес при миастения гравис?

В норма, за да може нервната система да каже на мускулите да работят, двигателните неврони предават „съобщението“, т.е. нервния импулс до мускулното влакно, в отговор, на което, то се съкращава. За да се случи този „разговор“ с нормална скорост е необходимо нервно-мускулните синапси да са в пълна изправност. Представи си, че искаш да разбиеш яйца с миксера. Натискаш копчето, но пластинката която предава електрическия ток е счупена. Какво ще се случи? Пластинката няма да осъществи контакт и електрическата верига ще бъде прекъсната, бъркалките няма да се завъртят… ето как малка пластинка може да наруши цялата работа!

При миастения гравис „пластинката“ (нервно-мускулният синапс) е нарушен и въпреки, че задействащият механизъм от страна на нервната система е запазен, нервният импулс не се предава бързо към мускулите и настъпва мускулна слабост и умора. В над 85% от случаите проблемът се състои в това, че ацетилхолиновите рецептори са изчерпани, защото са атакувани от автоантителата. Пациентите също така могат да изпитват затруднения при дъвкане и слабост на крайниците. Тези симптоми прогресират през целия ден, тъй като ацетилхолинът в пресинаптичната цепнатина се изчерпва и е недостатъчен, за да се конкурира с антителата срещу ацетилхолин рецептора.

МГ се диагностицира чрез търсене на антитела срещу ацетилхолиновия рецептор (80% до 90% чувствителност) или в случаите, когато клиничното подозрение е голямо, но тези антитела са отрицателни (серонегативна МГ) е необходимо да се имат предвид останалите имунопатологични типове на болестта, т.е. да се изследва за останалите видове автоантитела.

Какви форми на миастения гравис има в зависимост от автоантителата?

Имунопатологични типове

Според това към какви структури са насочени антителата МГ се класифицира в следните имунопатологични типове ⁽¹⁾:

• най-разпространения подтип МГ (при 85% от пациентите) - автоантителата са насочени срещу мускулния тип ацетилхолинов рецептор (AChR) ⁽²⁾;
• МГ поради антитела срещу мускулно специфичната киназа (MuSK) ⁽³⁾;
• МГ поради автоантитела срещу протеин 4, свързан с липопротеинов рецептор с ниска плътност на рецептора на агрин (LRP4) ^(4,5);
• МГ без известен/и целеви автоантиген/и – тази форма се съобщава като тройно серонегативна МГ.

Освен това, в подгрупата на миастения с автоантитела срещу ацетилхолинов рецептор, има варианти, които се различават въз основа на възрастта при началото на заболяването, пола и генетичните отклонения, спецификите на антителата и свързаните патологии на тимуса. По тези признаци се разграничават:

• МГ с рано начало;
• МГ с късно начало;
• Съчетана с тимом МГ.

Какво причиняват автоантителата?

Автоантителата срещу ацетилхолинов рецептор, водят до нарушаване на предаването на нервния импулс по два основни механизма:

• активиране на комплемента;
• кръстосано свързване с рецепторите.

Интересно е, че в редки случаи има пациенти с автоантитела срещу феталната гамма-субединица на ацетилхолиновия рецептор, която присъства в плода преди раждането, но до голяма степен е заменена от епсилон-субединицата след раждането. И това се случва за период приблизително 33 седмици ⁽⁶⁾. Този тип автоантитела имат малко значение при възрастни, но те могат да причинят неонатална миастения. 

Около 10-20% от пациентите с МГ са серонегативни за ацетилхолин рецептор антитела, но известна част от тях имат антитела срещу мускулно-специфичната киназа. Тези антитела са познати със съкращението MuSK и те увреждат сигнализирането в нервно-мускулния синапс чрез въздействие върху агрина ⁽⁷⁾.

Автоантитела към протеин-4, свързан с липопротеинов рецептор с ниска плътност също са докладвани при МГ, но степента на откриване е силно променлива между проучванията, а някои случаи също са положителни и за AChR и MuSK антитела ⁽⁸⁾.

И накрая, описани са и автоантитела към други имуногенни мишени като агрин ⁽⁹⁾, титин, рианодин рецептор и кортактин ⁽¹⁰⁾, но те се нуждаят от допълнително проучване.

Има ли клинични разлики при отделните имунопатологични типове миастения?

Миастения гравис е наричана и „snowflake disease“ (болест като снежинка). Знаем, че всички снежинки имат за основа първичен леден кристал, но вътрешната структура на подреждане на водните молекули и излагането на различни атмосферни условия по време на образуването на кристалните рамена водят до уникален външен вид и все пак – вид на снежинка. Така и при МГ има различни видове антитела, които нарушават работата на нервно-мускулния синапс. Винаги  има мускулна умора и слабост и ако се върнем на примера със снежинката - това е първичният кристал. Генетичната структура на всеки индивид (свързването на водните молекули при снежинката) и уникалното въздействие от фактори на околната среда и начина на живот (атмосферните условия при снежинката) водят до уникалния набор от автоантитела и нюанси в симптомите на всеки пациент.

Литература

1. Marx A, Pfister F, Schalke B, Saruhan-Direskeneli G,  Melms A,  Ströbel F. The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmunity Reviews. 2013; 12(9): 875-884.
2. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev Immunol. (2002) 2:797–804.
3. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med. (2001) 7:365–8.
4. Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, Lazaridis K, Zouvelou V, Mantegazza R, et al. A comprehensive analysis of the epidemiology and clinical characteristics of anti-LRP4 in myasthenia gravis. J Autoimmun. (2014) 52:139–45.
5. Higuchi O, Hamuro J, Motomura M, Yamanashi Y. Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann Neurol. (2011) 69:418–22.
6. Missias, A. C., Chu, G. C., Klocke, B. J., Sanes, J. R., and Merlie, J. P. (1996). Maturation of the acetylcholine receptor in skeletal muscle: regulation of the AChR g -to- e Switch. Dev. Biol. 238, 223–238.
7. Koneczny, I., Cossins, J., Waters, P., Beeson, D., and Vincent, A. (2013). MuSK myasthenia gravis IgG4 disrupts the interaction of LRP4 with MuSK but both IgG4 and IgG1-3 can disperse preformed agrin-independent AChR clusters. PLoS One 8:e80695.
8. Higuchi, O., Hamuro, J., Motomura, M., and Yamanashi, Y. (2011). Autoantibodies to low-density lipoprotein receptor-related protein 4 in myasthenia gravis. Ann. Neurol. 69, 418–422.
9. Gasperi, C., Melms, A., Schoser, B., Zhang, Y., Meltoranta, J., Risson, V., et al. (2014). Anti-agrin autoantibodies in myasthenia gravis. Neurology 82, 1976–1983.
10. Gallardo, E., Martínez-Hernández, E., Titulaer, M. J., Huijbers, M. G., Martínez, M. A., Ramos, A., et al. (2014). Cortactin autoantibodies in myasthenia gravis. Autoimmun. Rev. 13, 1003–1007.