Протеин 4, свързан с липопротеинов рецептор

Невро-мускулният синапс е високоспециализиран синапс, където моторните неврони контактуват с мускулните влакна. Там сигналите от пресинаптичния моторен неврон се предават към мускула чрез невротрансмитера ацетилхолин, който свързва рецепторите на постсинаптичната мускулна клетка, задействайки йонен приток и води до мускулна контракция.

Ацетилхолиновите рецептори са закотвени върху постсинаптичната мускулна клетъчна мембрана във високо концентрирани клъстери, които съответстват на пресинаптичните места на освобождаване на ацетилхолин ⁽¹⁾.

По време на развитието, преди мускулната клетка да се инервира от моторен неврон, ацетилхолиновите рецептори са предварително моделирани по равномерно разпределен начин по мускулното влакно. Когато се развие двигателния аксон и „пристигне“ до мускула, той стимулира клетъчни промени в мускула чрез секретирани сигнални молекули ^(2,3). Една такава секретирана сигнална молекула е протеогликанът Agrin, който се освобождава от моторния неврон ⁽⁴⁾. Агринът сигнализира за постсинаптичната диференциация чрез активиране на постсинаптична мускулно специфична киназа ⁽⁵⁾.  

Въпреки, че агрина и мускулно специфичната киназа са установени като основни молекули, които имат значение за формиране на синапса, директно взаимодействие между тях не е доказано ⁽⁶⁾. Това води до хипотезата, че в процеса участва трета молекула и вероятният кандидат е протеинът, свързан с липопротеинов рецептор (LRP4).  

Счита се, че LRP4 е рецептор на агрина и дава инструкция за постсинаптичната диференциация чрез мускулно специфичната киназа.   

При миастения гравис автоантителата са насочени срещу ацетилхолиновия рецептор или срещу мускулно специфичната киназа. Но през последните години се установи, че пациенти с миастения гравис, които са двойно серонегативни, т.е. нямат автоантитела срещу ацетилхолиновия рецептор, нито антитела срещу мускулно специфичната киназа, имат автоантитела срещу LRP4 ^(7,8). Освен това,  при експериментални модели у мишки, имунизирани с анти-LRP4 антитела, се наблюдават типичните за миастения симптоми ⁽⁹⁾. Аналогични симптоми се срещат и при вродени миастенни синдроми, които са причинени от мутации в гени, важни за функцията или поддържането на невро-мускулния синапс ⁽¹⁰⁾.

Литература

1. Sanes JR, Lichtman JW. Development of the vertebrate neuromuscular junction. 1)1Annu Rev Neurosci. 1999; 22():389-442.
2. Li L, Xiong WC, Mei L. Neuromuscular Junction Formation, Aging, and Disorders. Annu Rev Physiol. 2018 Feb 10; 80():159-188.
3. Tintignac LA, Brenner HR, Rüegg MA. Mechanisms Regulating Neuromuscular Junction Development and Function and Causes of Muscle Wasting. Physiol Rev. 2015 Jul; 95(3):809-52.
4. McMahan UJ. The agrin hypothesis. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1990; 55():407-18.
5. Gautam M, Noakes PG, Moscoso L, Rupp F, Scheller RH, Merlie JP, Sanes JR. Defective neuromuscular synaptogenesis in agrin-deficient mutant mice. Cell. 1996 May 17; 85(4):525-35.
6. Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, Radziejewski C, Bruno J, Ryan TE, Gies DR, Shah S, Mattsson K, Burden SJ, DiStefano PS, Valenzuela DM, DeChiara TM, Yancopoulos GD. Agrin acts via a MuSK receptor complex. Cell. 1996 May 17; 85(4):513-23.
7. Pevzner A, Schoser B, Peters K, Cosma NC, Karakatsani A, Schalke B, Melms A, Kröger S. Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis. J Neurol. 2012 Mar; 259(3):427-35.
8. Zhang B, Tzartos JS, Belimezi M, Ragheb S, Bealmear B, Lewis RA, Xiong WC, Lisak RP, Tzartos SJ, Mei L. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch Neurol. 2012 Apr; 69(4):445-51.
9. Shen C, Lu Y, Zhang B, Figueiredo D, Bean J, Jung J, Wu H, Barik A, Yin DM, Xiong WC, Mei L. Antibodies against low-density lipoprotein receptor-related protein 4 induce myasthenia gravis. J Clin Invest. 2013 Dec; 123(12):5190-202.
10. Finsterer J. Congenital myasthenic syndromes. Orphanet J Rare Dis. 2019 Feb 26; 14(1):57.